治疗非小细胞肺癌药物克唑替尼

克唑替尼小编 发布于 2017-12-20 分类:肺癌治疗方案 阅读( 837 ) 评论( 0 )

治疗非小细胞肺癌药物克唑替尼,我们都知道克唑替尼是一款治疗非小细胞肺癌的药物,我们都知道肺癌是一种可怕的疾病,随着我国抽烟人数不断上升,空气质量不断下降,肺癌患者的人数在全球是不断刷新,那么接下来由海得康克唑替尼直邮网小编为大家解说一下关于克唑替尼相关的内容。

治疗非小细胞肺癌药物克唑替尼

克唑替尼(Crizotinib)化学名3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺,它是现在唯一治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)的基因靶向药物。克唑替尼(Crizotinib)在美国获批上市的时间是2011年8月。克唑替尼的作用靶点为ALK、肝细胞生长因子受体(c-Met,HGFR)和酪氨酸激酶受体(RON),通过抑制ALK和c-Met磷酸化阻断肿瘤细胞生长和存活。据资料显示,肿瘤缩小的患者达90%,且耐受性较其他化疗药物小。

克唑替尼的初始合成路线一是3-羟基-2-硝基吡啶(化合物2)与(S)-取代苯乙醇(化合物3)在三苯基膦及DIAD条件下发生Mitsunobu反应,再进行硝基还原反应,在铁粉及酸性条件下还原成胺基,随后在0℃冰水浴下乙腈作溶剂加入NBS进行溴代,氨基Boc保护,后在二价钯催化下与联硼烷频哪醇酯反应并脱Boc保护,最后与4-碘代吡唑衍生物在钯催化下发生Suzuki偶联反应得到克唑替尼。该路线可对于终产物的吡唑环上的R基团进行变化,当R基团为哌啶环时合成的即为克唑替尼。

改进的合成路线二是2,6-二氯-3-氟-苯乙酮先经还原反应生成醇、再进行Mistunobu反应、还原反应、NBS溴代反应、手性拆分、Suzuki偶联、最后脱Boc保护制得crizotinib;或者先将2,6-二氯-3-氟-苯乙酮还原、乙酰化,再经手性拆分、去乙酰化得到(1S)-1-(2,6-二氯-3-氟-苯基)乙醇,再经Mitsunobu反应、还原、NBS溴代、Suzuki偶联、脱保护制得crizotinib。 克唑替尼的合成路线二与路线一不同之处是在Suzuki偶联对反应底物进行了改变。将路线一的线性反应变成了汇合的反应,分别合成两个重要的中间体化合物14和化合物6。首先是将化合物10在碱性条件下进行磺酰基取代反应后与4-碘代吡唑反应后得到化合物13,在二价钯催化下与双联频哪醇硼酸酯反应后得到化合物14。随后按照路线一合成化合物6后与化合物14在钯催化剂作用下发生Suzuki偶联反应再脱保护得到终产物Crizotinib(化合物1)。

本文主要是参照合成路线二对其部分反应条件进行改进,减少柱层析等复杂操作,并以较高的产率得到目标产物crizotinib。对关键中间体化合物6的合成条件进行了较细致的分析与研究,第一步:将3-羟基-2-硝基吡啶(化合物2)与(S)-取代苯乙醇化合物3在三苯基膦及DEAD催化条件下发生Mitsunobu反应,96%收率得到化合物4;第二步:在铁粉及盐酸的还原条件下合成化合物5,避免使用毒性大、危险性高的镍做催化剂,无需用氮气保护,反应易操作;第三步:与液溴在冰醋酸溶剂中发生取代反应得到重要中间体6,避免了文献中反应温度-15~-10℃的苛刻要求,且简化了后处理操作,产率相对较高。该路线能以三步共81%的高收率得到重要中间体6,反应条件温和,后处理也较简单。

  以上就是关于克唑替尼治疗非小细胞药物的主要内容,那么知道肺癌疾病的可怕后,小编还是想提醒那些抽烟的朋友,请尽早戒烟,珍爱自己的身体,如果有患肺癌的也不要怕,选择克唑替尼治疗是一种不错的选择,如果在用药时出现身体不适或者有不良反应,请及时和医生联系。

克唑替尼一线地位受挑战

免责声明: 本文所表达的任何关于疾病的建议都不应该被视为医生的建议或替代品,请咨询您的治疗医生了解更多细节。本站信息仅供参考,海得康不承担任何责任,如有专业问题,请扫描下方二维码立即咨询医学顾问。

马上联系客服

关注微信公众号

共有 0 条评论